Musim kedua Mushishi Zoku Shou kembali mengikuti perjalanan Ginko, seorang Mushishi pengembara yang meneliti Mushi, makhluk purba bak roh yang kerap memicu perubahan misterius dalam kehidupan manusia. Dari desa ke desa, ia berusaha menenangkan kekacauan yang ditinggalkan keberadaan mereka, sekaligus mencari cara agar manusia dan Mushi bisa terhindar dari akibat yang tak diinginkan.
Kali ini, gangguan Mushi menampakkan wujud yang semakin ganjil dan meresahkan, mulai dari putaran waktu, bayangan yang seolah hidup, hingga kemampuan saling memahami tanpa kata. Namun bukan hanya kejadian yang mencolok yang menjadi perhatian Ginko, karena ada pula gejala halus yang baru terasa setelah bertahun tahun, menuntut ketelitian dan kesabaran dalam setiap pertemuan.